La maladie d’Alzheimer (et les pathologies apparentées)
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La maladie d’Alzheimer est une affection fréquente (près de 1 million de malades en France) responsable de troubles intellectuels (pour des renseignements cliniques plus précis, consulter le site de la Fondation Vaincre-Alzheimer (https://www.maladiealzheimer.fr).
Ces troubles ont une cause physique, constituée par des modifications qu’il est possible d’identifier au microscope (des « lésions »).
Deux grands types de lésions sont observés : celles qui sont en rapport avec le dépôt, dans les interstices qui séparent les cellules (l’espace extracellulaire), du peptide Aß et celles qui sont constituées par l’accumulation dans les neurones de protéine tau. Le peptide Aß et la protéine tau sont des constituants normaux de l’organisme et les raisons de leur accumulation anormale ne sont pas élucidées. Le peptide Aß est une partie d’une protéine plus large qui est située à cheval sur la membrane cellulaire (le précurseur du peptide amyloïde ou APP). La protéine tau est liée aux microtubules qui contribuent à constituer le « squelette » de la cellule, c'est-à-dire lui donne sa forme. Les deux types de lésions sont liés mais d’une manière qui reste mal comprise. Dans la plaque sénile (voir figure), un cœur constitué d’une accumulation de peptide Aß est entouré de prolongements nerveux chargés de protéine tau. L’accumulation de protéine tau dans les neurones peut se produire dans le corps cellulaire du neurone où elle constitue la « dégénérescences neurofibrillaire », dans l’axone qui entoure le cœur de la plaque, ou dans les dendrites (les « fibres tortueuses »).
Les lésions progressent de façon stéréotypée dans le cerveau. La protéine tau est d’abord localisée à l’hippocampe (une structure essentielle à l’acquisition de nouveaux souvenirs), puis touche des régions du cortex cérébral impliquées dans le langage, le mouvement, la reconnaissance visuelle etc. Le peptide Aß se dépose d’abord dans ces régions du cortex cérébral, puis dans l’hippocampe avant d’affecter les régions sous-corticales.
La recherche dispose aujourd’hui de modèles animaux de la maladie d’Alzheimer, principalement des souris transgéniques chez lesquelles ont été introduits les gènes humains mutés qui causent l’apparition des dépôts de peptide Aß. Ces animaux ont permis de mieux comprendre les mécanismes qui conduisent aux lésions et ont conduit les chercheurs à formuler des hypothèses. Les modèles ne rendent-ils pas la recherche sur les tissus humains obsolètes ? Pourquoi les échantillons humains sont-ils encore nécessaires ? Les raisons sont nombreuses : d’abord parce que les lésions sont encore imparfaitement connues. Si le peptide Aß et la protéine tau en sont les constituants principaux, de nombreux composés y sont associés. Ces partenaires pourraient jouer un rôle essentiel dans la cascade de réactions qui aboutit au dysfonctionnement du cerveau et aux troubles cognitifs. Ensuite parce que tous les modèles actuels sont imparfaits : il est impossible aujourd’hui de reconstituer la maladie d’Alzheimer dans un tube à essai. Il faut donc toujours confronter les résultats obtenus par l’expérimentation avec les données collectées chez l’homme. Enfin, il est clair aujourd’hui que la maladie d’Alzheimer est un nom attribué à des affections variées et que les thérapeutiques devront être adaptées aux causes. Dans les années qui viennent, il va s’avérer nécessaire de déterminer si et comment les nouvelles thérapeutiques modifient les lésions. La collection d’échantillons provenant de patients atteints de maladie Alzheimer pourrait alors s’avérer particulièrement utile.
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